Questo mese proponiamo un interessante articolo a cura della dott.ssa Teresa Frontera e del dott. Andrea Tognu  dell’istituto ortopedico CTO Gaetano Pini di Milano, dal titolo “Beyond Marsh and Schnider”

“Beyond Marsh and Schnider”

Sedazione di nuova generazione: perché la TCI sta cambiando l’analgo sedazione nella moderna pratica clinica anestesiologica

 

Autori

Gabriele Melegari, MD, PhD, Anestesia e Rianimazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Teresa Frontera, MD, Anestesia, Rianimazione, Terapia Del Dolore, Istituto Ortopedico CTO Gaetano Pini, Milano

Andrea Tognù, MD, Anestesia, Rianimazione, Terapia Del Dolore, Istituto Ortopedico CTO Gaetano Pini, Milano

 

Negli ultimi anni, la Target-Controlled Infusion (TCI) si è progressivamente affermata come una delle evoluzioni più interessanti nell’ambito della sedazione e dell’anestesia endovenosa.

A differenza della TIVA tradizionale, basata principalmente su velocità di infusione impostate manualmente, la TCI utilizza modelli farmacocinetici e farmacodinamici validati per prevedere e mantenere nel tempo una concentrazione target del farmaco, sia a livello plasmatico (Cp) sia al sito effettore (Ce) [1].

Il modello Marsh rappresenta il vero punto di partenza della moderna TCI per il propofol. Pubblicato nel 1991, è stato il modello utilizzato nei primi sistemi commerciali di Target-Controlled Infusion ed è ancora oggi ampiamente conosciuto nella pratica anestesiologica. Il modello utilizza principalmente il peso corporeo come variabile farmacocinetica e nasce come modello orientato al controllo della concentrazione plasmatica (Cp targeting). Dal punto di vista clinico, Marsh è caratterizzato da: semplicità, buona prevedibilità nell’adulto normopeso, familiarità per gli anestesisti. Tuttavia, il modello presenta alcuni limiti: minore accuratezza nei pazienti obesi, ridotta personalizzazione, limitazioni nell’ effect-site targeting. Negli anni successivi, infatti, è emerso come il controllo della sola concentrazione plasmatica non fosse sufficiente a descrivere pienamente l’effetto clinico del propofol. Schnider: il passaggio verso l’effect-site targeting con il modello Schnider, introdotto nel 1998, la TCI evolve verso un approccio più fisiologico e personalizzato. A differenza del modello Marsh, Schnider integra: età, altezza, sesso, “lean body mass”, come covariate farmacocinetiche. Ma il vero cambiamento concettuale è l’introduzione dell’effect-site targeting (Ce targeting) [2]. In questo approccio, il sistema non cerca soltanto di raggiungere una concentrazione plasmatica, ma prova a stimare la concentrazione nel sito effettore, cioè il compartimento teoricamente correlato all’effetto clinico sul sistema nervoso centrale. Anche questo modello, tuttavia, presenta limitazioni: performance ridotte nei pazienti obesi, possibile sottostima farmacocinetica in BMI elevati, utilizzo della formula di James per il lean body mass, meno accurata nei grandi obesi [3]. Il modello Eleveld rappresenta la più moderna evoluzione della TCI per propofol. Pubblicato nel 2018, è stato sviluppato utilizzando dati aggregati provenienti da oltre 1.000 pazienti appartenenti a popolazioni estremamente eterogenee: pediatrici, adulti, anziani, pazienti obesi, neonati prematuri. L’obiettivo era superare il principale limite dei modelli precedenti: l’utilizzo di modelli differenti per popolazioni differenti. Eleveld nasce infatti come modello “general purpose”, progettato per funzionare in modo coerente in un’ampia varietà di fenotipi clinici [4]. Il modello integra diverse variabili: età, sesso, peso, altezza, età dello sviluppo, presenza di oppioidi e si adatta alla farmacocinetica e farmacodinamica delle covariate. [5]. Recenti studi clinici hanno mostrato che il modello Eleveld può essere utilizzato efficacemente anche nella sedazione moderata-profonda, mantenendo stabilità respiratoria ed emodinamica in adulti, anziani e pazienti obesi. Dal punto di vista pratico, questo significa: maggiore versatilità, migliore gestione dei pazienti fragili o non standard, approccio più vicino alla moderna medicina personalizzata. La TCI non viene più vista semplicemente come una modalità di infusione, ma come uno strumento dinamico di sedazione di precisione.

Oggi, l’obiettivo non è più semplicemente “infondere un farmaco”, ma controllarne dinamicamente l’effetto clinico. Uno degli aspetti più interessanti emersi dai recenti studi sul modello Eleveld riguarda il cosiddetto “titration paradox”, un concetto farmacodinamico particolarmente rilevante nella moderna sedazione TCI. In teoria, aumentando la concentrazione target di propofol ci si aspetterebbe un progressivo incremento dell’effetto clinico sedativo, con una riduzione lineare dei valori di BIS, della responsività del paziente e dell’attivazione neurovegetativa. Nella pratica clinica reale, tuttavia, il comportamento del sistema è molto più complesso. Durante una procedura endoscopica o broncoscopica, il clinico tende infatti ad adattare continuamente il target TCI sulla base dei segni clinici osservati: movimenti del paziente, incremento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa, tosse, stimolazione procedurale [1].

Quando il paziente appare “più reattivo”, l’anestesista aumenta il target effect-site del propofol per prevenire discomfort, movimento o instabilità procedurale. Il risultato è apparentemente paradossale:
pazienti che ricevono concentrazioni più elevate di propofol possono mostrare parametri clinici che suggeriscono ancora una certa stimolazione. In realtà, questo fenomeno non indica un fallimento del modello farmacocinetico, ma riflette la continua interazione dinamica tra: farmacologia, stimolazione procedurale, sensibilità individuale, decisioni del clinico. Il modello predice la concentrazione del farmaco, ma non può prevedere completamente né il comportamento adattivo dell’operatore né la variabilità biologica del paziente. Questo concetto evidenzia come la moderna TCI non rappresenti un semplice sistema automatico di infusione, ma un’interfaccia avanzata tra: modelli predittivi, monitoraggio fisiologico, interpretazione clinica, personalizzazione continua della sedazione (tabella 1).

Tabella 1: Schemi pratici di analgo-sedazione TCI

Procedura Propofol TCI (Ce) Remifentanil TCI (Ce) Livello sedazione atteso Note cliniche
Gastroscopia diagnostica 1.5–2 µg/ml 0.5–1 ng/ml Moderata Attenzione a depressione respiratoria nei fragili
Colonscopia 2–3 µg/ml 1–2 ng/ml Moderata-profonda Stimolazione variabile durante progressione
ERCP 2.5–4 µg/ml 2–4 ng/ml Profonda Elevata stimolazione procedurale
Broncoscopia 2–3 µg/ml 1–2 ng/ml Moderata-profonda Tosse e stimolazione vie aeree
EBUS 3–4 µg/ml 2–4 ng/ml Profonda Necessaria elevata immobilità
Cardioversione elettrica 3–5 µg/ml spesso non necessario Profonda breve Rapido onset e rapido recovery
Sedazione in paziente anziano ~2 µg/ml ridurre del 30–50% Moderata-profonda Maggiore sensibilità farmacodinamica
Sedazione paziente obeso ~2 µg/ml titolazione prudente Moderata-profonda Attenzione a ipoventilazione e OSAS

 

La sedazione di precisione nasce proprio da questa integrazione dinamica tra algoritmo e giudizio clinico (Figura 1). Con l’introduzione dell’effect-site targeting nei modelli più evoluti, come Schnider, il focus si è progressivamente spostato verso l’effetto clinico. La domanda non è più soltanto “quanto propofol sto infondendo?”, ma “quale concentrazione sta realmente raggiungendo il sito effettore e quale risposta clinica sto ottenendo?” Oggi, con modelli broad-population come Eleveld e con l’integrazione crescente di monitoraggio multiparametrico, la TCI entra nell’era della sedazione di precisione. Il concetto centrale diventa la risposta del singolo paziente: non esiste più un target valido universalmente, ma un adattamento dinamico e continuo della sedazione. La moderna analgo-sedazione non si limita quindi a controllare una pompa di infusione, ma integra farmacologia, monitoraggio e interpretazione clinica in un sistema decisionale dinamico orientato alla personalizzazione della cura.

Figura 1: Interfaccia grafica di una moderna pompa TCI con visualizzazione simultanea delle concentrazioni plasmatiche (Cp) ed effect-site (Ce), andamento predittivo delle curve

farmacocinetiche e simulazione della fase di decremento/risveglio. La schermata evidenzia l’evoluzione delle moderne piattaforme TCI verso sistemi integrati di sedazione di precisione.

 

Bibliografia

  1. Driesens MK, Barends CRM, Eleveld DJ, Struys M, (2026) Prospective clinical evaluation of the Eleveld pharmacokinetic and pharmacodynamic model of propofol for moderate-to-deep sedation in adults. Eur J Anaesthesiol
  2. Vellinga R, Eleveld DJ, Struys M, van den Berg JP, (2023) General purpose models for intravenous anesthetics, the next generation for target-controlled infusion and total intravenous anesthesia? Curr Opin Anaesthesiol 36: 602-607
  3. Obara S, Yoshida K, Inoue S, (2023) How obesity affects the disposition of intravenous anesthetics. Curr Opin Anaesthesiol 36: 414-421
  4. Tănase NV, Hainăroșie R, Brîndușe LA, Corneci D, Voiosu C, Rusescu A, Cobilinschi C, Stanciu Găvan C, Zainea V, (2025) A Clinical Comparative Study of Schnider and Eleveld Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models for Propofol Target-Controlled Infusion Sedation in Drug-Induced Sleep Endoscopy. Biomedicines 13
  5. Tănase NV, Voiosu C, Gherasie LM, (2026) Controversial Aspects in Sedative Techniques for Drug-Induced Sleep Endoscopy (DISE)-A Narrative Review. Med Sci (Basel) 14